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基因疗法——也许这才是始皇帝长生之梦正确的打开方式

2017/10/19 10:17:46

导语:相信有很人曾像始皇帝一样,做着长生之梦。死亡对于人来说真的是终极恐惧,从古至今,都是如此,所以我们的老祖宗创造了轮回之说,修仙之法来麻痹自己和世人。普通人尚且如此,更别说拥有了一切的始皇帝,又炼丹又寻仙的可谓是费尽心思,尝试了所有办法,然而,最终…

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 导语:



相信有很人曾像始皇帝一样,做着长生之梦。死亡对于人来说真的是终极恐惧,从古至今,都是如此,所以我们的老祖宗创造了轮回之说,修仙之法来麻痹自己和世人。普通人尚且如此,更别说拥有了一切的始皇帝,又炼丹又寻仙的可谓是费尽心思,尝试了所有办法,然而,最终还是无法与造物主抗衡,长眠于地下。从很小的时候,我的怕死等级就达到了很高的水平,所有对于长生不老的方法曾思考了很久。


到底如何才能实现长生不老呢?研究物理,发明个道具,像机器猫一样把时间定住。但定住时间也不能阻止衰老啊,那就只能从生物的角度考虑了。把身体里每个细胞的基因都改造,让细胞永葆青春,那人就不会老了。这个靠谱,所以我当年毅然决然地报了生物医学专业。现在想,这就是终极版的基因疗法啊!


近期关于基因疗法突破性进展的重磅消息接踵而至,让我不仅感叹,基因疗法迎来了巨大的发展,我也看到了些许实现这个idea的希望。那接下来,我就简单地聊一聊这种神奇的上帝疗法。


截止到目前已有两款CAR-T细胞疗法获得FDA批准上市



今年8月30日,整个生物医药圈都沸腾了。就在这天,FDA正式批准诺华突破性CAR-T疗法Kymriah (tisagenlecleucel,CTL-019)上市,并将其定义为以细胞工程为基础的基因治疗产品,用于治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL),且病情难治,或出现二次及以上复发的25岁以下患者。


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这是美国FDA批准的第一个基因治疗药物,生物技术药物领域的历史性的里程碑事件。自从2011年宾夕法尼亚大学CarlJune团队在新英格兰医学杂志首次报道了奇迹般救治一个血液癌患者,CAR-T疗法就一直在被全世界密切关注,现在这种神奇疗法的功效终于正式被FDA肯定了,成就了又一个生物技术造福人类的成功案例。


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10月18日,美国FDA又批准了第二款CAR-T疗法上市,这也是首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法——Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta(axicabtageneciloleucel),治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。这些患者曾接受了至少两次系统性治疗,但没有出现缓解,或是疾病出现复发。



RNAi技术终于在人类临床中得到正名,首款RNAi疗法也有望在近期获批上市!




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9月21日,Alnylam Pharmaceuticals和赛诺菲(Sanofi)旗下健赞(Genzyme)公司公布了一条重磅新闻——其RNAi在研新药patisiran在治疗多发神经病变性遗传性ATTR型淀粉样变的3期临床试验中,取得了极佳的成果,达到了主要终点和所有次要终点!这也意味着在近20年前被发现,并于2006年获得诺贝尔生理学或医学奖的RNAi技术终于在人类临床中得到正名,首款RNAi疗法也有望在近期获批上市!


美国FDA已经接受了LUXTURNA (voretigeneneparvovec)基因疗法的生物制剂许可(BLA)申请,并授予它优先审评资格

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7月18日,专注于开发基因疗法的公司Spark Therapeutics宣布,美国FDA已经接受了LUXTURNA(罕见眼科疾病治疗药物,或voretigeneneparvovec)基因疗法的生物制剂许可(BLA)申请,并授予它优先审评资格。这种一次性基因疗法,将用于治疗双等位基因RPE65突变导致的遗传性视网膜病变(IRD)视力丧失。



10月13日,美国FDA的一个独立专家小组在经过仔细的审评后,以16:0的投票,对其在研基因疗法Luxturna表示一致认可。这也意味着首款能矫正人类基因缺陷的疗法离我们更近一步。美国FDA将在2018年1月12日前就这款新药能否上市做出批复。如果这一疗法获批,它将是首个用于IRD的药物治疗,同时也是美国首个用于遗传病的基因治疗。


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上面三则消息都与一种很早就被科学家提出的疾病治疗方法有关,就是基因疗法。依赖于生物技术的发展,这种神奇的疗法造福人类的日子终于离我们越来越近了。


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从遗传学之父孟德尔发现遗传因子与生物表型之间的关联到人类基因组计划的完成,再到后基因组时代的功能基因组学的发展,基因与疾病之间的关系越来越清晰。除了一些外源性损伤(物理或化学损伤)和细菌性感染外,人类大多数疾病的发生都与基因有关。最明显的例子就是,先天的单基因或多基因突变(点突变、插入、缺失、重复等)造成的先天性遗传病,比如RPE65基因突变会造成先天性黑蒙症,21染色体的增加造成唐氏综合征等。



除了这些研究比较明确的先天遗传病外,癌症、心血管疾病、神经系统疾病以及病毒感染(如乙肝、艾滋病等)等等复杂疾病都与基因有着密不可分的关系。据WHO数据显示,癌症是全球第二大死因,2015年导致880万人死亡,约占全球死亡人数的六分之一。而癌症恰恰就是典型的基因病。比如,抑癌基因BRCA1的遗传性突变会导致女性终生罹患乳腺癌和卵巢癌的概率达到惊人的70%。既然如此多的疾病都与基因有关,甚至是基因异常引起的,那修复基因不就可以从根源上治愈或者预防疾病吗?道理很简单,这就是基因疗法的概念。



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虽然近年来依托于测序技术快速迭代和大数据信息分析技术的快速发展,人类找到了越来越多的疾病相关基因,然而如何去纠正这些基因而实现治疗疾病的目的要困难得多。自从人类在噬菌体中发现基因可以转移,基因治疗的概念就开始产生了。


早在1966年Edwrd Tatum就展示了病毒用于体细胞遗传和基因治疗领域的有效性。1990年FDA正式批准了第一例基因疗法临床试验,William French Anderson医生利用基因治疗方法治疗一位四岁小女孩的重症联合免疫缺陷症,虽然当时宣称试验很成功,但其实疗效是有争议的。不管怎样,这次治疗拉开了基因疗法研究和开发的序幕,自此,世界范围内有超过2000例基因疗法的临床实验陆续开展。




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然而,1999年9月17日,18岁的亚利桑那男孩Jesse Gelsinger在美国宾州大学参加一项基因治疗的临床试验时因细胞因子风暴不幸去世。这是基因治疗诞生近十年以来第一例死亡病例,受到了全世界的关注,纽约时报的记者Sheryl Stolberg甚至用“死于生物技术”(A biotech death)来描述这场悲剧。


祸不单行, 2003年一份来自伦敦和巴黎的报告声称,有五名接受基因治疗的儿童被发现患上了白血病。接连的打击让基因疗法的热潮迅速冷静下来,使人们重新审视基因疗法的安全性性问题。自基因疗法概念诞生之初,人们就对基因疗法充满了期待,以为找到了神奇的上帝疗法,然而技术本身的发展又遍布荆棘。

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病毒,危险的基因疗法利器



基因疗法(Gene Therapy)专业的定义是以核酸(脱氧核糖核酸DNA或者核糖核酸RNA)为治疗物质,通过特定的基因转移技术将治疗性核酸输送到患者细胞中(体内或者体外),然后利用这些外源核酸治疗因基因缺失、突变、扩增或异常表达引起的遗传相关疾病,如遗传病、恶性肿瘤、心血管病和传染病等等疾病的治疗方法。这些外源核酸通过替代或原位修复缺陷基因,或通过其产物干预致病基因的功能,从而在源头上根除疾病发生的原因,或通过其产物改变细胞的生物学特性来帮助治疗疾病。

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通过上述定义,我们可以知道,基因疗法包括两个最关键因素,一个是治疗性核酸,一个是治疗性核酸的运送载体。


治疗性核酸的运送载体是指能够将具有治疗作用的外源基因有效地输送到目标细胞内的特殊介质。现阶段开发理性载体是基因治疗最大的难题。理想的载体需要满足几个条件:1 具有良好的负载能力,能够携带一定大小的外源基因;2 在人体内足够安全,毒副作用尽量小; 3 能够高效地介导基因进入细胞发挥功能;4能够特异地选择性识别需要修复的细胞组织; 5 能够在体内稳定的存在一定时间,而不被免疫系统清除。


载体可以分为两类,一种是非病毒载体,包括脂质体和一些纳米颗粒以及在近两年研究比较热门的内体等;一种是病毒载体,剔除病毒的致病基因后作为高效的递送载体,包括反转录病毒、慢病毒、腺病毒和腺相关病毒(AAV)以及其它病毒的载体。与病毒载体相比,非病毒载体最大的缺陷就是递送的效率太低。而作为载体向宿主细胞输入外源基因,病毒具有天然的优势。所以在开展的基因治疗相关的临床试验中,70%以上的载体是病毒载体,可见病毒载体是应用广泛,效率最高的基因载体。

然而病毒具有很大的危险性,比如前述的基因治疗医疗事故都是病毒载体导致的,一例因为大量病毒进入人体引起了细胞因子风暴,一例因为逆转录病毒基因插入致癌。所以人们一直在努力寻找和构建安全有效的病毒载体。慢病毒能够插入宿主细胞基因组,使外源基因稳定表达而不会因细胞分裂丢失,所以常用于靶细胞需要扩增的情况,如CAR-T细胞的制备。但是也正是由于慢病毒整合基因组,存在潜在的插入突变风险。AAV虽然基因负载能力比较小,但是对人体基本不致病,是目前最有前途,应用最广泛的病毒载体。比如已上市的Glybera(已停售),马上要上市的LUXTURNA™都采用AAV作为病毒载体。


不同的病毒各有优缺点,所以现在对于不同病毒载体的优化改造是基因治疗技术创新的重要方向,尤其是增强病毒载体对细胞组织感染的靶向选择性,降低病毒载体的免疫原性等方面的研究改造。





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